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申博太阳城sunbet网上娱乐场:详细了解分子摩天轮如何将质子传递给细胞工厂

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这些显微机器嵌入到细胞器的脂肪外膜中,申博太阳城sunbet网上娱乐场:其转子每秒旋转100次,从细胞器外部拾取质子,然后将质子从内部掉落。现在,科学家们已经找出了这些摩天轮如何在酵母质子泵(称为液泡ATPase(V-ATPase))中工作的关键步骤。他们的研究结果将能源部SLAC国家加速器实验室的高分辨率图像与超级计算机模拟相结合,今天发表在《科学进展》上,使科学家们洞悉可能被用来阻止疾病的基本过程。

纽约州立大学上州医学院的生物化学家斯蒂芬·威尔肯斯(Stephan Wilkens)说:“ V-ATPase质子泵执行多种功能,从帮助传递神经信号到帮助专门的细胞分泌酸来维持骨骼。” 这些分子机器的故障会导致疾病,例如骨质疏松症,神经退行性疾病,糖尿病,癌症和艾滋病,因此了解它们对人类健康至关重要。”

SLAC和斯坦福大学教授,斯坦福-SLAC冷冻-EM设施的共同负责人华秋(Wah Chiu)说,科学家已经在研究这些在人细胞中的泵如何影响引起COVID-19的病毒的复制在患者中。他补充说:“事实证明,市场上的大多数治疗药物都以分子机器为靶标,这种分子机器位于细胞膜上。”

动画显示了一个名为V-ATPase的质子泵在工作。这些泵嵌入细胞器的细胞膜中,并在其中引入质子,这些质子对于细胞器的功能至关重要。泵的顶部产生能量来驱动底部的旋转部分,就像分子摩天轮一样,它在细胞器的外部拾取质子,然后将其从内部掉落。科学家使用了冷冻电磁图像和计算机模拟来揭示有关泵工作方式的关键细节。信用:来自S.-H.的实验室 Roh和S.Wilkens

看着轮子转过去

没有质子泵,人类细胞就无法运转,这尤其有助于细胞器拦截病毒和其他病原体,并将其转移到细胞垃圾桶中。

尽管先前的研究已经确定了许多生物体中V-ATPase的分子结构和基本功能,但威尔肯斯说:“最大的问题是它们如何发挥作用?要解释其作用机理,就像第一个连续疾驰的马的连续快照最终解决了一个问题,即它是否总是在地面上至少有一个蹄。答案是否定的。”

在较早的冷冻电磁研究中,Chiu,Wilkens,SLAC /斯坦福大学博士后研究员Soung-Hun Roh等人产生了高分辨率图像,从而使它们能够识别出结合了质子并携带它们的酵母摩天轮上的10个氨基酸“位子”。通过膜到达细胞器的内部,以及其他氨基酸在到达细胞器时会被捕获。基于该图片,他们认为质子的脱落可能是由水分子帮助的,但是他们的图像不够清晰,无法确认水分子在那里。

在当前的研究中,由于在SLAC进行了另一轮更高分辨率的冷冻EM成像,他们得以在可疑质子路径周围找到水分子。为了使质子泵电动机栩栩如生,由亚利桑那州立大学生物设计学院的Abhishek Singharoy领导的研究小组开发了该过程的计算机模拟,并将其运行在Oak Ridge国家实验室的DOE超级计算机上。

该模拟结合了低温-EM结构,该结构来自酵母摩天轮在其旋转的两个不同点处捕获的图像,这些实验证实了实验观察到的水分子在质子下降点排成一条线。这些金属丝将质子从摩天轮上的座位运送到细胞器内的降落点,就像消防队手牵着手通过水桶,弥合了他们自己无法驾驭的空隙。

Chiu表示,展望未来,低温EM的进步使单个粒子能够以原子分辨率成像(即使它们的形状略有不同),这将为使用它作为发现质子泵疾病有效药物的工具提供新的机会。

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